Abstract

The article presents a summary of current literature data on the pathogenic mechanisms of diabetic hepatopathy. Among diabetic hepatopathies, the most common pathology is non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). This condition is most frequently observed in individuals suffering from type 2 diabetes and obesity. NAFLD is a group of liver diseases characterized by excessive fat accumulation in hepatocytes. This group includes simple steatosis (NAFL), non-alcoholic steatohepatitis (NASH), fibrosis, and cirrhosis. In NAFLD, the pathology can progress from steatosis to steatohepatitis, then to liver fibrosis and cirrhosis, ultimately leading to liver failure. The genes PNPLA3 and TM6SF2 play a major role in the development of NAFLD. Mutations in these genes create a background that facilitates fat accumulation in the liver. Excessive accumulation of lipids damages liver cells (hepatocytes). When this damage occurs, Damage-Associated Molecular Patterns (DAMPs) are released from the iured hepatocytes and interact with cells that have TLR4 receptors on their surface. Other molecules that bind to TLR4 receptors include Pathogen-Associated Molecular Patterns (PAMPs), which, during NAFLD, enter the bloodstream from intestinal bacteria. Subsequently, DAMPs and PAMPs trigger an immune response. Kupffer cells, neutrophils, and T-lymphocytes become activated and secrete pro-inflammatory cytokines. There is also evidence suggesting the development of NAFLD in type I diabetes mellitus (T1DM). In this case, both glucose and insulin together activate the transcription factor SREBP-1c, which increases the expression of genes that control lipogenesis. As a result, fat accumulation in the liver leads to the development of hepatic steatosis. Regardless of the cause, damage to hepatocytes results in the release of enzymes such as ALT, AST, GGT, and LDH into the blood, which are considered indicators of liver damage. Early detection of diabetic hepatopathy parameters allows for timely treatment and reduces the risk of mortality.

Cover Letter

GİRİŞ    
ŞD dünyada sürətlə yayılan, gecikmiş ağırlaşmaları ilə səciyyələnən xəstəlik olub, ciddi tibbi-sosial problem yaratmaqla aktuallığını saxlamaqdadır.  Ümumdünya Səhiyyə Təşkilatının məlumatına görə, 2021-ci ildə dünyada şəkərli diabet xəstələrinin sayı 500 milyondan çox olmuş və  2030-cu ildə bu göstəricinin 700 milyona çatacağı proqnozlaşdırılır [1, 2]. ŞD dünya əhalisinin təxminən 2%-ni əhatə edən və metabolizmin bütün növlərinin pozulması ilə səciyyələnən  xəstəlikdir. Şəkərli diabet xəstəliyi Azərbaycanda da sürətlə yayılmaqdadır [3]. 2024-cü ildə TƏBİB-in tabeliyindəki tibb müəssisələrinin vahid elektron registrində qeydiyyatda olan şəkərli diabet xəstələrinin ümumi sayının 322,353 nəfər olduğu bildirilir. ŞD təkcə yayılma tezliyinin artması və bütün həyat  boyu davam etməsi ilə deyil, həm də çoxsaylı ağırlaşmaların inkişafı ilə səciyyələnən xəstəlikdir. 

ŞD zamanı ən çox zədələnən orqanlardan biri də qaraciyərdir. Qaraciyər qlükoza homeostazının tənzimlənməsində rol oynayan əsas orqanlardan biridir. Qaraciyər qlükozanı həm qlikogenin parçalanması (qlikogenoliz), həm də qlükoneogenez yolu ilə hasil edir. Qaraciyərdə  qlikogen sintezini aktivləşməsi, qlükoneogenez və qlikogenolizin isə tormozlanması insulin vasitəsilə həyata keçirilir.  Normada qaraciyərdə qlükozanın hasilatı ilə  onun orqanizm tərəfindən mənimsənilməsi arasında balans mövcuddur. Diabet zamanı insulin sekresiyasının azalması və ya  insulinə qarşı rezistentlik yaranması nəticəsində qaraciyərdə  qlikogen sintezinin aktivləşməsi, qlükoneogenez və qlikogenolizin isə tormozlanması hesabına davamlı hiperqlikemiya yaranır. Yaranmış davamlı hiperqlikemiya zamanı hepatositlərdə qeyri-fermentativ qlikozilləşmənin son  məhsulları (QSM) toplanaraq hüceyrədaxili  və hüceyrəxarici strukturların zədələnməsinə, NADF-ın səviyyəsinin azalmasına, oksidləşdirici stresin sürətlənməsinə və qlükozanın sorbitola daha çox çevrilməsinə səbəb olur [3, 4, 5].  ŞD qaraciyərin funksional vəziyyətinə  və nəticə olaraq laborator göstəricilərə  əhəmiyyətli dərəcədə təsir edir. Aparılan tədqiqat işlərində  ŞD-lı xəstələrin 70%-də  qaraciyərdə  xronik  xəstəliklərin əmələ gəlmə riskinin  yüksək olması  haqqında məlumat verilmişdir [6, 7]. Belə hepatopatiyaların ən geniş yayılmış növünə    alkoqolsuz yağlı qaraciyər xəstəliyi (Non-alcoholic fatty  liver disease - NAFLD) aiddir. Hal-hazırda NAFLD metabolik disfunksiya ilə əlaqəli steatotik qaraciyər xəstəliyi (metabolic dysfunction associated steatotic liver disease - MASLD) də adlandırılır. NAFLD  qaraciyər hüceyrələrində  yağların çox  toplanması ilə səciyyələnən  qaraciyər xəstəlikləri qrupudur. Bu qrupa sadə steatoz  və ya alkoqolsuz yağlı qaraciyər (Non-Alcoholic Fatty Liver - NAFL) zədələnməmiş hepatositlərdə yağların toplanması, alkoqolsuz steatohepatit (Non-Alcoholic Steatohepatitis - NASH) zədələnmiş hepatositlərdə yağların toplanması, fibroz, sirroz aiddir. NAFLD zamanı patologiya  steatozdan steatohepatitə, qaraciyər fibrozuna və sirroza keçərsə, nəticədə qaraciyər çatışmazlığına qədər irəliləyər [8, 9].   

NAFLD dünyada çox yayılmış polietioloji bir xəstəlikdir. Bu xəstəlik ən çox   II tip şəkərli diabet  və piylənmədən əziyyət çəkən şəxslər arasında qeyd olunur. Urbanizasiyanın artması ilə əlaqədar qida qəbulunun və fiziki fəaliyyətin dəyişməsi nəticəsində son illərdə piylənmə, pre-diabet və II tip  ŞD sürətlə yayıldığı üçün  NAFLD da daha geniş ərazini əhatə edir [10, 11]. 

NAFLD-ın  yaranmasında metabolik sindrom, genetik amil, qeyri-düzgün qidalanma, oturaq həyat tərzi və s. səbəblər rol oynayır. Metabolik sindroma   insulinə rezistentlik, hiperinsulinemiya, qlükozaya tolerantlığın pozulması, dislipoproteinemiya, hipertrigliseridemiya və s. aiddir [11, 12, 13].     

NAFLD-ın inkişafında 2 genin mutasiyası əsas rol oynayır: 1) patatinə bənzər fosfolipaza domeni daşıyan 3-cü zülal (patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 - PNPLA3; mutant forması-I148M) və 2) transmembran 6 superailəsinin 2-ci üzvü (transmembrane 6 superfamily member 2 - TM6SF2; mutant forması - E167K). PNPLA3 qaraciyərdə lipidlərin metabolizmində iştirak edən zülalları kodlaşdıran gendir. Bu gen hepatositlərdə lipaza kimi fəaliyyət göstərən proteindir və qaraciyər hüceyrələrində yağları (trigliseridləri) parçalayaraq onun artıq piydən "təmizlənməsinə" kömək edir. Bu genin mutant forması (I148M) 148-ci mövqedə izoleysin amin turşusunun metionin ilə əvəz olunması zamanı yaranır və trigliseridlərin parçalanmasında iştirak edən fermentin fəaliyyətini azaldır [14, 15].  Nəticə etibarı ilə mutant genin yağları parçalamaq qabiliyyəti itir. Bu da  hidrolizə məruz qalmayan yağların  qaraciyərdə toplanmasına səbəb olur. Qaraciyərdə trigliseridlərin toplanması steatozun yaranması ilə nəticələnir. 

TM6SF2 genin bioloji rolu lipoproteinlərin, əsasən çox aşağı sıxlıqlı lipoproteinlərin   qaraciyərdən qana daşınmasında  iştirak etməkdən ibarətdir. Bu genin  mutant forması (E167K)  167-ci mövqedə qlutamin turşusunun lizinlə əvəz olunması zamanı yaranır [16, 17]. Bu zaman sağlam genin funksiyası pozulur və qaraciyərdən lipoproteinlərin xaric olması azalır, nəticədə  hepatositlərdə  çox aşağı sıxlıqlı lipoproteinlərin və trigliseridlərin səviyyəsi artır, qanda  isə azalır. Nəticədə yaranan steatoz steatohepatitə, fibroza və sirroza qədər irəliləyə bilir. 

Xəstəliyin patogenezi metabolik pozğunluqları, iltihabı, oksidləşdirici stressi və qaraciyər hüceyrələrinin zədələnməsini əhatə edən mürəkkəb prosesdən ibarətdir. Orqanizmdə piy ehtiyatı artanda insulin siqnalının ötürülmə   yollarında yaranan patologiya  insulin rezistentliyinə səbəb olur [ 18, 19 ]. İnsulinə rezistentlik yarananda  pankreas adacıqlarının beta hüceyrələri daha çox insulin hasil edir. Bu zaman lipolizin qismən artması nəticəsində qanda dövr edən sərbəst yağ turşularının səviyyəsi yüksəlir,   bu da  sərbəst yağ turşularının qaraciyərə  daha çox daşınmasına səbəb olur. Nəticədə qaraciyərdə yağ turşularından triqliseridlərin  sintezi sürətlənir və  insulinə rezistentlik fonunda qaraciyərdə piylərin toplanması daha da artır [20, 21]. Pre-diabet və ya  diabet zamanı qlükoza  qaraciyərdə  triqliserid sintezinə sərf olunur. Çox aşağı sıxlıqlı lipoproteinlərin qaraciyərdə sintezi və xaric olması pozulur, nəticədə   qaraciyərdə piylərin toplanması artır, oksidləşdirici stres sürətlənir və hepatositlər zədələnir. Zədələnmiş və ya ölməkdə olan hepatositlərdən zədələnmə ilə  əlaqəli molekulyar nümunələr (Damage-Associated Molecular Patterns - DAMPs) xaric olur [22, 23]. DAMPs immun sisteminə daxili “təhlükə” siqnalı ötürən endogen molekullardır. Bu molekullar NAFLD zamanı  steril iltihabın inkişafında  əsas rol oynayırlar və toxuma zədələnməsindən xəbər verirlər [ 24, 25 ]. DAMPs-ın  təsirindən anadangəlmə immunitetin  mərkəzi reseptoru (Toll-like receptor 4 - TLR4)  aktivləşir. TLR4-in aktivləşməsində  rol oynayan  molekullara DAMPs ilə yanaşı digər molekullar –  patogenlə əlaqəli molekulyar nümunələr (Pathogen-Associated Molecular Patterns – PAMPs) də aiddir [ 26, 27 ]. PAMPs viruslarda, bakteriyalarda tapılan  molekullar olub, orqanizmdə infeksiyanın olduğunu bildirir.  Qaraciyərdəki prosesin proqressivləşməsi  fonunda bağırsaqlardakı bakteriyalardan PAMPs qana daxil olur  və TLR4 reseptorları ilə birləşir. Deməli TLR4 reseptorlarının aktivləşməsində  zədələnmiş və ya ölməkdə olan hepatositlərdən xaric olan DAMPs  və bağırsaqlardakı bakteriyalardan qana keçən  PAMPs iştirak edir [28, 29]. Bu zaman immun cavab işə salınır və kupfer hüceyrələri, neytrofillər, T-limfositlər fəallaşaraq  iltihab lehinə sitokinlər (TNF-α, IL-6, IL-1β) xaric edilir, nəticədə  iltihabın sürətlənməsi müşahidə olunur. 

Yuxarıda deyilənlərə əsaslanaraq belə nəticəyə gələ bilərik ki, PNPLA3 və TM6SF2 genlərinin mutasiyası qaraciyərdə piylərin toplanması üçün fon yaradır. Toplanmış lipidlər hepatositləri zədələyir.  Bu zaman zədələnmiş hepatositlərdən DAMPs və bağırsaqlardakı bakteriyalardan PAMPs xaric olur. Daha sonra DAMPs  və PAMPs molekulları  TLR4 reseptorları ilə birləşir, bununla qaraciyərdəki iltihab prosesi daha da sürətlənir. Bütün bunlar steatozun, steatohepatitin,  qaraciyər fibrozunun və sirrozun inkişafına səbəb olur.

Tibbi ədəbiyyat məlumatlarında II tip  ŞD zamanı NAFLD-nın əmələ gəlmə riski olduğu kimi, digər səbəblərdən (glikogenozlar, hipotiroidizm, hipoqonadizm, hipofiz çatışmazlığı və s.)  inkişaf etmiş NAFLD  II tip  ŞD-nın yaranmasında risk faktoru olaraq qiymətləndirilir. I tip ŞD zamanı da NAFLD-ın inkişaf etməsi haqqında məlumatlara rast gəlinir. Məlumdur ki,  I tip ŞD -nın inkişafında autoimmun aqressiya rol oynayır  və piylənmə bu tip diabetin patogenezində əsas səbəb hesab olunmur. Lakin I tip ŞD xəstələri arasında piylənmə və ya artıq çəki halları nadir hadisə deyil. Belə xəstələrdə  NAFLD-nın yayılması  piylənmə dərəcəsi ilə əlaqələndirilir [ 30 ]. Nəzarətsiz I tip ŞD zamanı pozulmuş qlükoza və lipid mübadiləsi NAFLD-nın yaranmasına təsir göstərir.  Belə ki, I tip ŞD-lı xəstələrdə qanda qlükozanın səviyyəsini normallaşdırmaq məqsədilə insulin ekzogen yolla  fizioloji dozadan artıq miqdarda daxil edilir. Orqanizmə artıq dozada daxil olan insulinin təsirindən  hipoqlikemiya yaranır və bu, lipogenezin  aktivləşməsi və lipolizin inhibə olunması ilə müşayiət olunur. Lipogenezin sürətlənməsi qaraciyər  steatozunun yaranmasına təkan verir. Tam  tənzimlənməyən I tip ŞD-da  hiperqlikemiya tez-tez baş verdiyi üçün, qaraciyərə gələn qlükozanın  miqdarı  artır. Bu zaman həm qlükoza, həm də insulin  birlikdə sterol tənzimləyici elementi bağlayan zülal 1c (Sterol Regulatory Element-Binding Protein 1c - SREBP-1c) transkripsiya amilini fəallaşdırır. SREBP-1c- transkripsiya amili lipogenezi idarə edən genlərin ekspresiyasını artırır [31, 32, 33] . Bu zaman  asetil-KoA- karboksilaza və yağ turşusu sintetaza fermentlərinin fəallaşması, yağ turşularının β—oksidləşməsinin azalması müşahidə olunur. Nəticədə qaraciyərdə yağ turşularının həddindən artıq sintezi, trigliseridlərin toplanması  qaraciyər steatozunun inkişafına səbəb olur.

I tip ŞD-lı, hətta  çəkisi az olan xəstələrdə də NAFLD inkişaf edə bilir.  Belə ki, artıq qəbul edilən  qlükoza yağ turşularının sintezinə sərf olunur. Belə  xəstə uşaqlar qlikogen hepatopatiyasının  əmələ gəlməsinə daha çox meyilli olurlar.  Onlarda  fiziki və  cinsi inkişafın gecikməsi və s. simptomlar inkişaf  edir. 
Həm I, həm də  II tip ŞD zamanı yaranan davamlı hiperqlikemiyada hepatositlərdə QSM toplanaraq hüceyrələrin  zədələnməsinə, oksidləşdirici stresin sürətlənməsinə, nəticədə NAFLD-nın inkişafına  səbəb olur.

Hepatositlərin membranının  tamlığının pozulması nəticəsində alaninaminotransferaza (ALT),  aspartataminotransferaza (AST), qamma qlutamil transferaza (QQT), laktatdehidrogenaza (LDH) kimi fermentlər qana keçir və qanda onların səviyyəsi  artır, bu da qaraciyərin zədələnməsinin göstəricisi kimi qiymətləndirilir. Bəzi tədqiqatçıların fikrinə görə ALT, AST, QQT -nın səviyyəsinin artması diabetik hepatopatiyanın  yaranmasının əsas göstəriciləri hesab edilir [34]. ALT hüceyrə sitoplazmasında,  AST isə mitoxondridə olan enzimlərdir. ALT əsasən qaraciyər hüceyrələrində, AST isə həm qaraciyər hüceyrələrində, həm də ürək, böyrək və  əzələ hüceyrələrində  aşkarlanır. Qanda  həm ALT, həm də  AST-ın səviyyələrinin yüksəlməsi qaraciyər patologiyaları üçün daha səciyyəvidir [35]. Diabetli xəstələrdə bu fermentlərin  səviyyəsi sağlam  əhalinin göstəricisi ilə müqayisədə üç-dörd dəfə yüksəkdir. Bəzi  tədqiqatçıların fikrinə görə ŞD-lı xəstələrin birinci dərəcəli qohumlarında ALT-ın səviyyəsinin yüksək olması gələcəkdə diabetik  hepatopatiyanın inkişaf ehtimalını artırır.   

QQT qaraciyər, billiar sistem, böyrəklər və digər orqanların hüceyrələrində olan fermentdir. ŞD zamanı qanda QQT səviyyəsinin artması  qaraciyər disfunksiyasının markerləri kimi qiymətləndirilir və ilkin diaqnostik əhəmiyyət kəsb edir [36]. Müxtəlif tədqiqat işlərində diabetik hepatopatiya  riskini azaltmaq üçün QQT səviyyəsinin erkən skrininqdən istifadə edilir.  Aparılan araşdırmalar göstərir ki, qanda QQT ilə şəkərin səviyyəsı arasında müsbət korrelyasiya əlaqəsi var və bu, ŞD-nın ağırlaşma  ehtimalını proqnozlaşdırmaq üçün istifadə edilə bilər . 

LDH enerji metabolizminda rol oynayan və bir neçə fraksiyadan ibarət olan fermentdir. Bu fermentin dördüncü və beşinci fraksiyaları qaraciyər hüceyrələrində olur. Qanda LDH  səviyyəsinin yüksəlməsi  ŞD-ın ağırlaşmasının göstəricisi kimi qiymətləndirilir. ŞD zamanı qanda LDH aktivliyinin artması  beta hüceyrələrindən  insulinin hasilatının pozulmasına səbəb ola bilir [37, 38, 39]. Diabetik hepatopatiyanın (steatoz, steatohepatit və s.) parametrlərinin erkən aşkarlanması xəstəliyin  müalicəsinin vaxtında aparılmasına və ölüm riskinin azalmasına zəmin yaradır [40].

Figures

Keywords

• diabetes mellitus (DM)
• NAFLD
• liver enzymes

References

Article Info:

Publication history

Published: 26.Nov.2025

DOI: https://doi.org/10.28942/atuj.v5i2y2025.131

Copyright

© 2022-2025. Azerbaijan Medical University. E-Journal is published by "Uptodate in Medicine" health sciences publishing. All rights reserved.

Related Articles

Staged autologous reconstruction in advanced stage breast cancer: a case report

Viewed: 81