Abstract
Despite numerous studies, neonatal sepsis remains a pressing issue in neonatology and pediatrics. To date, no specific marker has been identified for the early diagnosis of sepsis. It is known that infection does not lead to sepsis in all newborns, and in such cases, the role of predisposing factors is considered crucial. In particular, the study of genetic polymorphisms that trigger pathological processes and act as modulators has become increasingly relevant in recent years. The aim of the present study was to investigate the role of the nucleotide sequence of the gene encoding the HMGB1 protein, which serves as a modulator of inflammatory processes, in the development of neonatal sepsis. The pregnancy and delivery histories of 99 mothers of newborns, as well as the parental consanguinity, were analyzed. Additionally, the presence of single nucleotide variations (SNVs) in the HMGB1 gene and their alleles were examined in the context of neonatal sepsis development. It was found that parental consanguinity increased the risk of neonatal sepsis by 8.5 times (p=0.008), while the presence of SNVs increased the risk by 2.5 times (p=0.04). Among 69 newborns suspected of sepsis, the presence of SNVs increased the likelihood of neonatal sepsis development by 5.6 times (p=0.04). The results of this study highlight the significance of genetic polymorphisms in the development of neonatal sepsis. This not only facilitates the identification of newborns at risk but also underscores the need to develop and implement new approaches for managing the pathological process in these children.
Cover Letter
Giriş: Hər il təxmini 3000000-na qədər yenidoğulan sepsislə xəstələnir [1], 2019-cu il məlumatına görə isə 375000-ə qədər sepsisdən ölüm qeyd edilmişdir [2]. Molekulyar diaqnostikada irəliləyişlərə baxmayaraq, neonatal sepsisin düzgün və vaxtında diaqnostikası çətindir[3]. Neonatal sepsisin diaqnostikasında heç bir marker və ya biomarkerlər kombinasiyası adekvat diaqnostik dəqiqlik göstərmir.
Sepsis konkret bir orqanın xəstəliyi olmadığından və infeksiyaya qarşı orqanizmin sistem cavab reaksiyası ilə xarakterizə edildiyindən immun cavab funksiyaları və eyni zamanda müalicə məqsədilə immun sistemə təsir yolları tədqiq edilsə də, hələ də spesifik diaqnostik marker tapılmamışdır. Həmçinin, sepsis ciddi hemodinamik pozulmalarla xarakterizə edildiyindən toxumalarda perfuziyanın azalması ciddi işemiya və hipoksiya səbəbindən baş verir ki, bu zaman yaranan metabolik pozulmalar prosesin ağırlığını müəyyənləşdirmiş olur[4]. Bu baxımdan son dövrlər xəstəliklərin patogenezinin öyrənilməsi, və patogenezin müxtəlif mərhələlərinə təsir etməklə xəstəliklərin idarə edilməsi əsas müalicə üsulu hesab edilir. Buna görə də immun və metabolik proseslərin modulyatoru olan HMGB1(yüksək hərəkətli qutu qrup) zülalının öyrənilməsi əhəmiyyət kəsb edir. HMGB 1 bir sıra xəstəliklər də xərçəng, travmatik şok və s. xəstəliklərin patogenizində rolu öyrənilmişdir [5,6]. HMGB 1 iltihabönü sitokinlər kimi müxtəlif immun hüceyrələrdən sintez olunur. Bu sitokinlər artıq miqdarda ifraz olunduqda toxuma zədələnməsi, çox saylı organ disfunksiyası və çatışmamazlığına, hətta ölümə səbəb ola bilər [7].
HMGB1 geni 13-cü xromosomda yerləşir və nukleotid ardıcıllığı təkamül prosesində yüksək dərəcədə qorunmuşdur. [8] HMGB1 HMG ailəsinin ən çox ekspressiya olunan növüdür.[9] HMGB1 özünün struktur domeni ilə DNT-yə birləşərək transkripsiya, translyasiya və DNT-ni bərpasına təsir göstərir. [10, 11] Effektiv iltihabönü sitokin kimi HMGB 1 müxtəlif iltihabi xəstəliklərdə əsas rol oynayır. Xüsusilə, sepsis modellərində və sepsisli xəstələrdə müəyyən edilmişdir ki, HMGB 1 sirkulasiyada əhəmiyyətli dərəcədə yüksəlir və sirkula edən HMGB 1 səviyyəsi xəstəliyin ağırlığı və iltihabın ağırlığı ilə pozitiv korrelyasiya edir [12,13], həmçinin HMGB 1-nin iltihab zamanı artması anemiya və koqnitiv çatışmazlığa gətirə bilər və bu da neyro-iltihabı xüsusilə, sepsisdən sağalan insanlar arasında sinir sistemi iltihabı ilə əlaqəsi düşünülür [14], digər erkən faza iltihabönü markerlərlə müqayisə edərkən məsələn, TNF və İL1β ilə müqayisə etdikdə HMGB1 8 saat sonra artmağa başlayır və sonra əhəmiyyətli dərəcədə yüksəlir və HMGB 1 kliniki sepsisli xəstələr üçün geniş bir klinik pəncərə rolunu yaradır [15]. Sepsisin erkən mərhələlərində artıq miqdarda iltihab müşahidə edildiyinə görə orqan funksiyalarının pozulması baş verir, iltihab davam etdikdə isə daha ağır nəticələrə səbəb olur, organ çatışmazlığına gətirib çıxarır.
Terapevtik pəncərə dövrü təsir etməklə immun cavabın artıq dərəcədə aktivləşməsinin qarşısını almaq olar. Tədqiqatlar göstərir ki, HMGB1-in ekspersiyasını blok etməklə iltihabi xəstəlikləri, məsələn: revmoartrit, artirit, miozit və sistem qırmızı qurd eşənəyində iltihabı yüngülləşdirə bilər [16]. HMGB1-i hədəf götürən tədqiqatlarda göstərilmişdir ki, HMGB 1-i azaltmaq ilə sepsis əlaqəli orqan zədələnmələrini də azaltmaq olar və bu xüsusilə ilə neytrofillərin bakteriyaları məhv etmək qabiliyyətini artırmaq və davamlı iltihabı azaltmaq yolu ilə baş verir, sepsis olan siçanlarda və septik şokdan sağalan xəstələrdə HMGB 1 neytrofillərin bakteriyaları öldürmək qabiliyyətini azaltmışdır belə ki, o bakteriyalarda neytrofil nikatinamidin neytrofil nikatinamid dinukleotid oksidaza funksiyasını yaratmaqla təsir göstərmişdir [17]. Maraqlıdır ki, siçan modellərində abdominal sepsis zamanı trombositar HMGB1 neytrofil aktivasiyasına kömək edir və reaktiv oksigen məhsullarının generasiyasına səbəb olur və bu da neytrofillərin bakteriyaları məhv etməsində əsas rol oynayır [18]. Sistemik HMGB 1-in səviyyəsi siçan sepsis modellərində əhəmiyyətli dərəcədə yüksəlir [19] və lipopalisaxarid təsir etdikdən sonra siçanlarda HMGB 1 səviyyəsi 8 saatdan sonra artır, 16-32 saatdan sonra yüksək səviyyəyə çatır.
HMGB 1 səviyyəsinin sekresiyasının gec artması sepsisli xəstələrdə HMGB1 antitellərinin istifadə olunması üçün bir pəncərə hesab olunur [20]. Təqdiqatlar göstərilmişdir ki, HMGB 1 ifrazının azaldılması sepsisdən əziyət çəkən siçanlarda effektiv olaraq yaşama şansını artırmışdır [21]. Ədəbiyyat məlumatlarına əsaslanaraq HMGB1 zülalının sepsisin inkişafında, gedişində və nəticələrərin formlaşmasında rolunun böyük olduğunu demək olar. Bütün yenidoğulanlarda infeksiyalaşma olduğu halda belə sepsisin bütün uşaqlarda inkişaf etmədiyini düşünsək, meyledici genetik faktorun olması düşündürücüdür.
Bu baxımdan sepsisin inkişafında genetik mutasiyaların və gen polimorfizmlərinin öyrənilməsi də təbabətin əsas müasir istiqamətlərindən biridir.
Hal-hazırkı tədqiqat işinin də əsas məqsədi yenidoğulanlarda HMGB1 genində tək nukleotid variasiyalarının (TNV-single nucleotid variation) mövcudluğunun sepsisin inkişafında rolunu müəyyənləşdirməkdən ibarət olmuşdur.
Tədqiqiatın material və metodları: Tədqiqata 99 yenidoğulan cəlb edilmişdir. Yenidoğulanların müayinəsi Azərbaycan Respublikasının Perinatal mərkəzinin reanimasiya və intensiv terapiya şöbəsi, Elmi-Tədqiqat Pediatriya İnstitunun Reanimasiya və İntensiv Terapiya şöbəsin, Elmi-Tədqiqat Mama-Ginekologiya İnstitutunun Yenidoğulanlar şöbəsindəaparılmışdır. Tədqiqata daxil edilmə kriteriyaları-hestasiya yaşının 34-42 həftə arasında olması, sepsisə şübhə olması, şərti sağlam yenidoğulanlar; Xaric edilmə kriteriyası isə -hestasiya yaşı 34 həftədən kiçik olan uşaqlar, görünən inkişaf qüsuru, anadangəlmə metobolik xəstəliyi olan uşaqlar olmuşdur.
Uşaqların hestasiya yaşı mean-37,34 həftə, Standart meyletmə (SM)-1,63, 95% Etibarlılıq intervalı (Eİ) aşağı hədd (AH)-37,01, yuxarı hədd (YH)-37,7, kütləsiorta dəyər-3092qram, SM 431,7, 95% EİAh-3003, YH-3182 olmuşdur. Sepsisə şübhə olan uşaqlar əsasən həyatının ilk sutkasında intensiv terapiya şöbəsinə respirator distres diaqnozu ilə daxil olmuşlar. Bütün uşaqlarda klinik, laborator (şöbəyə daxil olan günü rutin analizlər-qanın ümumi analizi, koaquloqramma, CRP, qanın bakterioloji müayinəsi) və instrumental müayinələr aparılmışdır. Avropa Tibb Agentliyinin (EMA-European Medicine Agency) sepsis diaqnozu üçün olan təyinatına əsaslanaraq ən azı 2 klinik və ən azı 2 laborator əlamətin olması ilə sepsis diaqnozu qoyulmuşdur. Bakterioloji müayinə nəticələrinə əsasən təsdiq edilmiş sepsis və klinik sepsis diaqnozu qoyulmuşdur. Həmçinin epikriz vərəqəsində olan məlumatlarla yanaşı, anadan sorğu əsasında anamnestik məlumatlar toplanmışdır. Yenidoğulanlarda HMGB1 gen ardıcıllığının təyini üçün periferik qan nümunəsi 2ml olmaqla EDTA-lı sınaq şüşələrinə götürülmüşdür. Genetik analiz Azərbaycan Respublikası Dövlət Təhlükəsizlik Xidmətinin Hərbi Tibbi baş İdarəsinin Hərbi hospitalının genetik laborotoriyasında aparılmışdır. Burada HMGB1 genin növbəti nəsil ardıcıllığının öyrənilməsi (next generetion sequencing for HMGB1 whole gen sequencing)- həyata keçirilmişdir. Bunun üçün ilkin olaraq genin ilkin nukleotid (primer) sintezi, DNA və ilkin nukleotidlə PCR aparılmış (nippon FastGene Optima HotStart Ready Mix ilə), daha sonra 0,2% Agarose jel ilə PCR bant kontrolları edilmişdir ( MIDORI Green Advance Agarose Tablet ilə). İlluminı DNA prep. kit ilə NGS kitabxanaları hazırlandıqdan sonra Novaseq 6000 NGS cihazında oxutmalar həyata keçirilmişdir. Analiz nəticələri və anamnestik məlumatlar excel proqramında yığılmış və kodlaşdırlma aparıldıqdan sonra Windows 10 sistemində SPSS statistik paketində işlənmişdir. Bu zaman keyfiyyət göstəricilərinin qruplar üzrə Chi Square cədvəlində proporsiyası təyin edilmiş və müqayisəsi aparılmış, eyni zamanda statistik əhəmiyyətli göstəricilərin sepsisin inkişafında rolunu öyrənmək üçün ikili regressiya (binary regression) üsuli tətbiq edilmişdir.
Nəticələr və müzakirəsi: Valideynlərin qohumluq əlaqəsi (var, yox), Hamiləliyin sayı(1,2,3 və daha çox olmaqla), doğuşun sayı (1,2,3 və daha çox olmaqla), hamiləliyin fəsadlı gedişi (var, yox), əvvəlki hamiləliklərdən doğulan uşaqlarda ölümün olması (var, yox), mamalıq anamnezində düşüklərin olması və HMGB1 gen ardıcıllığında rast gəlinən TNV-lərin olması (var, yox ) kimi kodlaşdırılmışdır.Alınan nəticələr cədvəldə verilmişdir.
Sağlam və sepsisə şübhəli uşaqlar anamnestik məlumatların paylanmasına yalnız fəsalaşmış hamiləliyin olması görə statistik dürüst fərqlənmişdir. Belə ki, sepsisə şübhəli olan uşaqların analarının 72,5%-də hamiləliyin fəsadlaşması qeyd edilmişdir. Sepsisə şübhəli olan uşaqlar dinamikada sepsisin inkişafına görə sepsis və sepsis olmayan qrup- Pnevmoniya, Respirator Distres Sindromuinfeksiya ilə birgə qeyd edilən uşaqlar olmaqla 2 qrupa ayrılmışlar. Sepsisə şübhəli olan uşaqlar üçün anamnestik məlumatların sepsisin inkişafındakı rolunu aydınlaşdırmaq məqsədilə şans nisbəti ilə yanaşı, risk nisbəti də təyin edilmişdir.
Gen ardıcıllığının rs41376448 sırasında 3_prime_UTR_ əlavə 1 nukleotid (insertion) olmaqla,sepsis olan uşaqlarda heteroziqot formada daha çox qeyd edilmişdir (p=0,028). Digər sıralarda olan dəyişiklikləri allelin formasından asılı olmayaraq təsnifləndirdikdə, yəni, gen ardıcıllığında dəyişiklik var və yox deyə qruplara ayırdıqda görürük ki, rs3742305&COSV58104338 (intron variant, TNV, modifier-dəyişdirici təsirdə hgvsc 471+33G>C, χ²=5,412, p=0,02) və rs2249825 (intron variant, TNV, modifier-dəyişdirici təsirdə hgvsc -14-72C>G, χ²=5,412, p=0,02) sıralarında olan dəyişiklik sepsisli uşaqlarda üstünlük təşkil etmişdir. rs3742305&COSV58104338 və rs2249825 SNV də olan dəyişiklik 22 yenidoğulanda eynilə olmuş, yalnız bir körpədə ikisindən biri olmuşdur.
Hamiləlik və mamalıq anamnezinin sepsisin inkişafında proqnostik əhəmiyyəti aşkar edilməmiş, gen polimorfizmindən isə rs3742305&COSV58104338 və rs2249825 və rs41376448 SNV-ləri arasında korrelyasiya olduğu üçün birindən istifadə etməklə hazırlanan modeldə rs1060348 SNV-nin mövcudluğu əhəmiyyətli olmamışdır.Digər TNV-ləri daxil etməklə model hazırladıqda rs3742305&COSV58104338 TNV daxil edilməklə yaratdığımız model daha informativ olmuşdur. Bu TNV-nin olması (alleldən asılı olmayaraq) sepsisin olması riskini 5,6 dəfə artırmışdır. Modelin düzgünlük faizi 73,9% olmuş, Hoshmer və Lemeshou testinin ehtimal dəyəri p>0,05 olmuşdur ki, buda modelin reqressiya üçün uyğun olduğunu əks etdirir.
Eyni göstəricilərlə bütün 99 uşaqda sağlam qrup daxil olmaqla sepsisin inkişafını proqnoz edən modeli addım-addım qurduqda valideynlərin qohumvə rs3742305&COSV58104338 SNV-nin olması əhəmiyyətli olmuşdur.
Qohumluq əlaqəsi ilə rs3742305&COSV58104338 TNV arasında korrelyasiya qeyd edilməmiş və qohumluq əlaqəsinin modelə daxil edilməsi modelin standart xətasına cüzi təsir etmiş, Nagelkerke R²-nı 0,039-dan 0,161-ə artırmışdır.
Modelin Hoshmer və Lemeshou testi p>0,05 -buda modelin reqressiya üçün uyğun olduğunu əks etdmişdir. Modelin düzgünlük faizi 64,6% təşkil etmişdir.
Ümumiyyətlə,messenger RNT-lərin (mRNA) 3′ translyasiya olunmayan bölgələri (3′ UTR) mRNT-nin lokalizasiyası, mRNT sabitliyi və tərcümə kimi mRNT əsaslı prosesləri tənzimləməkdə önəmli rol oynayır. Eyni zamanda, 3′ UTR zülal-zülal qarşılıqlı təsirlərini (PPI) qurma qabiliyyətinə malikdir və bu vasitə ilə kodlanmış genetik məlumatı zülallara çatdıra bilir. Bu funksiyanın, zülal kompleksinin formalaşması və ya posttranslational modifikasiyalar daxil olmaqla, müxtəlif zülal xüsusiyyətlərini tənzimlədiyi məlumdur; eyni zamanda, zülal konformasiyalarında dəyişikliklərə də səbəb olması gözlənilir. Buna əsasən, 3′ UTR vasitəçiliyi ilə məlumat ötürülməsi amin turşusu ardıcıllığında kodlaşdırılmayan zülal xüsusiyyətlərini tənzimləyə bilər. İntronlar isə kodlaşdırmayan nukleotid ardıcıllıqları kimi qəbul edilir. Splicing zamanı RNT transkriptinin bəzi hissələri (intronlar) çıxarılır, digər hissələr (ekzonlar) isə kodlaşdırıcı RNT-lərin (mRNT, rRNT və tRNT) formalaşmasında birləşdirilir. Həmçinin, kodlaşdırmayan RNT genləri də intronik hissələrin bir hissəsidir. Orta hesabla, insan genində 7,8 intron və 8,8 ekzon mövcuddur. Tək nukleotid polimorfizmləri (SNP-lər) insan geninin müxtəlif mövqelərində, promotorlarda, ekzonların və intronların dəyişən bölgələrində, terminatorlarda, həmçinin UTR-lərdə (5'- və 3'- tərcümə olunmayan bölgələr) mövcuddur. Buna görə də, bir çox xəstəliklər müxtəlif mexanizmlər vasitəsilə SNP-lərlə əlaqələndirilmişdir.[22].
Genomla geniş əlaqəli tədqiqatlara qədər (GWAS) genetik variantlar və insan xəstəlikləri arasında əlaqəni öyrənmək üçün əsasən genin protein kodlaşdıran regionunda qeyrisin onim tək nukleotid variantla fokuslanmışdılar. Sonra Next generation sequencinq insan genində kodlaşdırmayan variantları da aşkar etdi.
Xəstəlik daşıyıcıları və ya xəstəliklə əlaqəli varıantların çoxu (88%) GWAS-da kodlaşdırmayan regionlarla əlaqəli olmuşdur (43% inotron, 43% intergenik) İntergenik TNV xromatin vəziyyətinə təsir etməklə və promotor və ya gücləndirici -əlaqəli aktivliyə təsir etməklə gen ekspressiyasının modulyasiya edir, intron TNV əsasən mRNT-də ayrılmanı (splicing) dizrequlyasiya etməklə bioloji aktivliyi tənzimləyir. GWAS-da 20000 xəstəliyə səbəb olan iTNV-lər ayrılma prosesinə təsir etməyi sadələşdirilmiş və bu patoloji vəziyyət əsasənayrılma-birləşmə sərhəddində yerləşmişdir. Tədqiqatda göstərilmişdir ki, xəstəliyə səbəb-iTNV-lər alternativ parçalanmaya təsir edir, qorunan genom regionlarında lokalizə edir və funksional domain-kodlaşdıran eksonla əlaqələnir.[23]
HMGB1 DNT bağlı nuklear faktor modulyasiya edən transkripsiya və əhəmiyyətli sitokin olub, infeksiya və qeyri-infeksiyon iltihab zamanı-autoimmun, kanser, treavma və işemiya reperfuziyon zədələnmə cavab reaksiyasında iştirak edir. Eyni zamanda ribosomların biogenezini tənzimləyir. Həmçinin apoptoz proseslərində osteoklast differensasiyası, transkripsiyanın tənzimində, genin transkriosiyasını selektiv təşviq edir. Kritik xəstə olan sepsisli və SİRS-li xəstələrdə HMGB1 gen polimorfizminin əhəmiyyəti tədqiqatlarda verilmişdir. [24]
Beləliklə, bizim tədqiqat işinin nəticəsinə əsasən HMGB1 genində allel formasından asılı olmayaraq tək nukleotid variasiyasının olması sepsisin inkişafına təsir göstərməklə, yeni tədqiqatların istiqamətini müəyyənləşdirməyə imkan verir. Belə ki, bu zaman zülal funksiyasındakı dəyişikliklər sepsisin inkişafına şərait yaradan metabolik pozulmalara səbəb ola bilər ki, sepsisin önlənməsində və ya klinik gedişin proqnozlaşdırılmasında yeni tədqiqatıların aparılmasına əsas yaradır.
Figures
Keywords
References
1. Fleischmann-Struzek, C. et al. The global burden of paediatric and neonatal sepsis: a systematic review. Lancet Resp. Med. 6, 223–230 (2018).
2. United Nations Inter-agency Group for Child Mortality Estimation (UN IGME). Levels & Trends in Child Mortality: Report 2019, Estimates developed by the United Nations Inter-agency Group for Child Mortality Estimation (United Nations Children’s Fund, New York, 2019).
3. Iroh Tam, P. Y. & Bendel, C. M. Diagnostics for neonatal sepsis: current approaches and future directions. Pediatr. Res. 82, 574–583 (2017).
4. van der Poll T, van de Veerdonk F, Scicluna B, Netea M. The immunopathology of sepsis and potential therapeutic targets. Nat Rev Immunol (2017) 17:407–20. 10.1038/nri.2017.36
5. Venereau E, De Leo F, Mezzapelle R, Careccia G, Musco G, Bianchi ME. HMGB1 as biomarker and drug target. Pharmacol Res (2016) 111:534–44. 10.1016/j.phrs.2016.06.031
6. Yu Y, Tang D, Kang R. Oxidative stress-mediated HMGB1 biology. Front Physiol (2015) 6:93. 10.3389/fphys.2015.00093
7. Chousterman BG, Swirski FK, Weber GF. Cytokine storm and sepsis disease pathogenesis. Semin Immunopathol (2017) 39:517–28. 10.1007/s00281-017-0639-8
8. Khambu B, Huda N, Chen X, Antoine DJ, Li Y, Dai G, et al. HMGB1 promotes ductular reaction and tumorigenesis in autophagy-deficient livers. J Clin Invest. 2019;129:2163. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
9. Huang W, Tang Y, Li L. HMGB1, a potent proinflammatory cytokine in sepsis. Cytokine. 2010;51:119–26. [PubMed] [Google Scholar]
10. Thomas JO, Stott K. H1 and HMGB1: modulators of chromatin structure. Biochem Soc Trans. 2012;40:341–6. [PubMed] [Google Scholar]
11. Stros M. HMGB proteins: interactions with DNA and chromatin. Biochim Biophys Acta. 2010;1799:101–13. [PubMed] [Google Scholar]
12. Xie M, Yu Y, Kang R, Zhu S, Yang L, Zeng L, et al. PKM2-dependent glycolysis promotes NLRP3 and AIM2 inflammasome activation. Nat Commun. 2016;7:13280.
13. Andersson U, Yang H, Harris H. Extracellular HMGB1 as a therapeutic target in inflammatory diseases. Expert Opin Ther Targets (2018) 22:263–77. 10.1080/14728222.2018.1439924
14. Magna M, Pisetsky DS. The role of HMGB1 in the pathogenesis of inflammatory and autoimmune diseases. Mol Med (2014) 20:138–46. 10.2119/molmed.2013.00164
15. Deng M, Tang Y, Li W, Wang X, Zhang R, Zhang X, et al. The Endotoxin Delivery Protein HMGB1 Mediates Caspase-11-Dependent Lethality in Sepsis. Immunity (2018) 49:740–53. e7. 10.1016/j.immuni.2018.08.016
16. Yang H, Ochani M, Li J, Qiang X, Tanovic M, Harris HE, et al. Reversing established sepsis with antagonists of endogenous high-mobility group box 1. Proc Natl Acad Sci U S A (2004) 101:296–301. 10.1073/pnas.2434651100
17. Harris HE, Andersson U, Pisetsky DS. HMGB1: a multifunctional alarmin driving autoimmune and inflammatory disease. Nat Rev Rheumatol (2012) 8:195–202. 10.1038/nrrheum.2011.222
18. Chen L, Lu Q, Deng F, Peng S, Yuan J, Liu C, et al. miR-103a-3p Could Attenuate Sepsis-Induced Liver Injury by Targeting HMGB1. Inflammation (2020) 43:2075–86. 10.1007/s10753-020-01275-0
19. Deng M, Scott MJ, Fan J, Billiar TR. Location is the key to function: HMGB1 in sepsis and trauma-induced inflammation. J Leukoc Biol (2019) 106:161–69. 10.1002/JLB.3MIR1218-497R
20. Yang H, Wang H, Chavan SS, Andersson U. High Mobility Group Box Protein 1 (HMGB1): The Prototypical Endogenous Danger Molecule. Mol Med (2015) 21 Suppl 1:S6–S12. 10.2119/molmed.2015.00087
21. Yang S, Lee W, Lee BS, Lee C, Park EK, Ku SK, et al. Aloin Reduces HMGB1-Mediated Septic Responses and Improves Survival in Septic Mice by Activation of the SIRT1 and PI3K/Nrf2/HO-1 Signaling Axis. Am J Chin Med (2019) 47:613–33. 10.1142/S0192415X19500320
22. Christine Mayr, Regulation by 3 -Untranslated Regions // Annual Review of Genetics, 2017, vol 51:171–94, https://doi.org/10.1146/annurev-genet-120116-024704
23. Maan Hasan Salih, Adnan F Al-Azzawieand Akeel Hussain Ali Al-Assie, Intronic SNPs and Genetic Diseases: A Review, International Journal for Research in Applied Sciences and Biotechnology, ISSN: 2349-8889 Volume-8, Issue-2 (March 2021) https://doi.org/10.31033/ijrasb.8.2.36
24.Brian Kornblit, Lea Munthe-Fog, Hans O Madsen, Jens Strøm, Lars Vindeløv, Peter Garred Association of HMGB1 polymorphisms with outcome in patients with systemic inflammatory response syndrome Critical Care. 2008 Jun 24;12(3): R83. doi: 10.1186/cc6935
Article Info:
Publication history
Published: 30.Apr.2025
Copyright
© 2022-2025. Azerbaijan Medical University. E-Journal is published by "Uptodate in Medicine" health sciences publishing. All rights reserved.Related Articles
Viewed: 179